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  1. SMAとは
  2. SMAの遺伝学的原因
  3. SMAの自然歴

脊髄性筋萎縮症（SMA）
におけるSMN1遺伝子の役割

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SMAは、５番染色体長腕（5q）上の
survival motor neuron 1（SMN1）遺伝子の
変異または欠失により引き起こされます１。

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健常者では、完全長の機能性SMNタンパク質は、主にSMN1遺伝子から産生されます2。
●
SMA患者では、SMN1遺伝子の欠失により、完全長の機能性SMNタンパク質の量が運動ニューロンの生存を維持するのには不十分です2-5。
●
すべてのSMA患者は、SMN1遺伝子とほぼ同一のSMN2遺伝子のコピーを少なくとも1つもちます5。

脊髄中の運動ニューロンの機能を維持するために、完全長のSMNタンパク質が必要です5。

SMAの組織病理

大脳皮質で生じた運動の指令は、脊髄のα運動ニューロン[脊髄前角内の赤い細胞及び（A）の緑矢印]を通して伝えられます。（B）のSMA患者の脊髄前角には、健常者（A）で見られる運動ニューロンが見られません。健常な乳児の骨格筋（C）では筋線維の形態が均一ですが、SMA患者の骨格筋（D）では、萎縮した筋線維群（緑の矢頭）に囲まれて肥大した筋線維（白い矢頭）が見られます。SMAでは筋線維は萎縮しますが、筋紡錘（黒いアスタリスク）は影響を受けず、より目立つようになります（D）。この図中の全ての組織標本は、ヘマトキシリンとエオジンで染色されています。

すべてのSMA患者は、SMN1遺伝子とほぼ同一のSMN2遺伝子のコピーを少なくとも1つもち、
SMN2遺伝子からのみSMNタンパク質が産生されます5,6,7。

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SMN1遺伝子とSMN2遺伝子の間の5個のヌクレオチドの違いにより、ほとんどのmRNA前駆体(pre-mRNA)からエクソン7が除去されます5。
●
SMN1遺伝子とSMN2遺伝子の間のこの差により、完全長の機能性SMNタンパク質が約10%しか産生されないという結果になります5。

SMN2遺伝子から転写されるほとんどのmRNA前駆体からエクソン7が除去され、
その結果、機能性のSMNタンパク質の量が減少します1。

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SMN2遺伝子からは、完全長の機能性SMNタンパク質が約10%しか産生されません5,7。

REFERENCES

1. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 2. Rochette CF, Gilbert N, Simard LR. SMN gene duplication and the emergence of the SMN2 gene occurred in distinct hominids: SMN2 is unique to Homo sapiens. Hum Genet. 2001;108:255-266. 3. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 4. Jablonka S, Schrank B, Kralewski M, Rossoll W, Sendtner M. Reduced survival motor neuron (Smn) gene dose in mice leads to motor neuron degeneration: an animal model for spinal muscular atrophy type III. Hum Molec Genet. 2000;9(3):341-346. 5. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.  6. Mitrpant C, Porensky P, Zhou H, et al. Improved antisense oligonucleotide design to suppress aberrant SMN2 gene transcript processing: towards a treatment for spinal muscular atrophy. PLOS One. 2013;8(4):e62114. 7. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48:885-896.