無治療の脊髄性筋萎縮症(SMA)の自然歴
主にⅡ型又はⅢ型SMA患者において、一般に、拡大Hammersmith運動機能評価スケール
(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded:HFMSE)スコアが、1年に平均0.56点低下します2

投与開始後15ヵ月目の時点におけるHFMSEスコアは、
中間解析時にはスピンラザ群で4.0点増加、対照群※1で1.9点減少、
最終解析時にはスピンラザ群で3.9点増加、対照群で1.0点減少と、
スピンラザ群で対照群に比べ有意な改善が認められました。
(主要評価項目)[主にⅡ型又はⅢ型SMA]1 

※1

対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム(疑似的)処置を行った。

国際共同第Ⅲ相臨床試験 CHERISH(CS4)試験: 日本及び海外のデータ
投与開始後15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの平均変化量(主要評価項目)1


※2

治療群を要因、スクリーニング時の年齢及びベースラインのHFMSEスコアを共変量とした共分散分析。

※3

HFMSEスコアの欠測値は多重代入法を用いて補完した。

スピンラザ群では、運動機能(HFMSEスコア)の改善が投与開始後3ヵ月目から
認められ、試験期間中、改善の持続が示唆されました。[主にⅡ型又はⅢ型SMA]1

国際共同第Ⅲ相臨床試験 CHERISH(CS4)試験: 日本及び海外のデータ
HFMSEスコアのベースラインからの平均変化量の推移(探索的解析:最終解析時)1

※4

任意のデータセットに対する最適な曲線を見つけるための数学的手法

※5

治療群を要因、スクリーニング時の年齢及びベースラインのHFMSEスコアを共変量とした共分散分析。

※6

HFMSEスコアの欠測値は多重代入法を用いて補完した。

投与開始後15ヵ月目の時点で
HFMSEスコアがベースラインから3点以上増加※7した患者割合は、
スピンラザ群が対照群に比べて有意に高くなりました。[主にⅡ型又はⅢ型SMA]1

 

国際共同第Ⅲ相臨床試験 CHERISH(CS4)試験: 日本及び海外のデータ
投与開始後15ヵ月目にHFMSEスコアがベースラインから3点以上増加した患者割合
(副次評価項目:最終解析時)1

※7

HFMSEにおいて、3点以上の増加は、検査の変動範囲を超えていると一般に考えられることから、臨床的に意義があるとみなされる3

     

HFMSEのレスポンダー: HFMSEスコアがベースラインから3点以上増加した患者。

     

HFMSEのノンレスポンダー: HFMSEスコアのベースラインからの増加が3点未満の患者、治療失敗又は死亡により治療を中止した患者。

※8

スクリーニング時の年齢及びベースラインのHFMSEスコアで調整。

※9

HFMSEスコアの欠測値は多重代入法を用いて補完した。

※:本試験における安全性情報については、ページ下部の試験概要を参照ください。

HFMSE(拡大Hammersmith運動機能評価スケール)1,2

HFMSEは、小児の様々な運動機能の評価に用いられる33項目で構成されるスケールである。
各動作(項目)は0~2のスコアで評価する:
0 = 行うことができない
1 = 改変した動作であれば行うことができる
2 = 改変なしで行うことができる
合計スコアの範囲は0~66。スコアが高いほど運動機能が高いことを示す。
試験概要 

国際共同第Ⅲ相臨床試験 CHERISH(CS4)試験1

目的

主にⅡ型又はⅢ型脊髄性筋萎縮症(SMA)患者へのスピンラザ反復髄腔内(IT)投与時の有効性、安全性、忍容性、薬物動態を検討する。

対象

主にⅡ型又はⅢ型SMA患者126例(日本人被験者8例)(年齢2~9歳、SMN2遺伝子コピー数:2コピー 10例、3コピー 111例、4コピー 3例、不明 2例)

【主な選択基準】

遺伝学的にSMAと診断された患者;SMAに合致する臨床症状が生後6ヵ月以降に発現した患者;スクリーニング時に年齢が2~12歳の患者;自力で座ることが可能であるが、自力で歩行ができない患者;スクリーニング時の拡大Hammersmith運動機能評価スケール※1が10以上54以下の患者

【主な除外基準】

侵襲性又は非侵襲性換気療法が24時間中6時間を超えて必要となる呼吸不全を有する患者。

※1 Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded:HFMSE

試験デザイン

国際共同、第III相、無作為化、二重盲検、シャム処置対照試験

投与方法

対象をスピンラザ群又は対照(シャム処置)群※2に2:1に無作為に割り付け※3、スピンラザ1回12mg(薬液量5mL)の腰椎穿刺によるITボーラス投与(1~3分)、又は対照シャム処置のいずれかを行った。スピンラザは負荷投与(1、29、及び85日目)した後、6ヵ月後(274日目)に維持投与を行った。最長482日間追跡評価した。


※2 対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム(疑似的)処置を行った。
※3 無作為化に当たっては、スクリーニング時点における被験者の年齢(6歳未満又は6歳以上)に基づいて層別化を行った。

評価項目

【主要評価項目】
•  15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの変化量
【副次評価項目】
•  HFMSEスコアが15ヵ月でベースラインから3点以上増加した被験者の割合
• 15ヵ月目に新たなWHO運動マイルストーンを達成した被験者の割合
• 上肢モジュール改訂版※4スコアの15ヵ月目におけるベースラインからの変化量
など
※4 Revised Upper Limb Module : RULM

解析計画

2016年8月31日をデータカットオフ日として中間解析を実施した。有効性について、中間解析では、主要評価項目(15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの変化量)を、共分散分析(ANCOVA)モデルを用いてα=0.025で検定した。中間解析では、主要評価項目が統計的に有意であった場合に、副次及び三次評価項目を記述的に報告し、正式な統計学的検定は実施しなかった。副次及び三次評価項目は、最終解析においてα=0.05で検定した。中間解析により確認された効果に基づき、試験は早期に終了した。最終投与/シャム処置から2週間以内に最終来院/評価を求め、windowing approachを用いて456日目の来院で評価を受ける機会を有した100例が最終解析の有効性解析対象集団に含まれた[スピンラザ群66例(日本人1例)、対照群34例(日本人2例)]。WHO運動マイルストーンは有効性解析対象集団、それ以外の主要・副次評価項目はITT集団[スピンラザ群84例(日本人5例)、対照群42例(日本人3例)]で主解析を行い、HFMSE、上肢モジュール改訂版の欠測値は多重代入法を用いて補完した。

安全性
(最終解析時)

国際共同第Ⅲ相臨床試験[CHERISH(CS4)試験]でスピンラザ投与又はシャム処置(対照)を1回以上受けた安全性解析対象集団において、スピンラザ群では84例中24例(28.6%)に、対照群では42例中4例(9.5%)に副作用が認められた。主な副作用は、スピンラザ群で頭痛8例(9.5%)、背部痛7例(8.3%)、発熱6例(7.1%)、嘔吐2例(2.4%)、腰椎穿刺後症候群2例(2.4%)、対照群で頭痛1例(2.4%)、発熱1例(2.4%)、変色歯1例(2.4%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例(2.4%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例(2.4%)であった。本試験において、死亡及び重篤な副作用、投与中止に至った副作用は認められなかった。

【効能・効果】

脊髄性筋萎縮症
<効能・効果に関連する使用上の注意>

1.

遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。

2.

SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。

3.

永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【用法・用量】(抜粋)

通常、ヌシネルセンとして、1回につき各投与時の日齢に応じて調節した用量(0~90日齢:9.6mg、91~180日齢:10.3mg、181~365日齢:10.8mg、366~730日齢:11.3mg、731日齢~:12mg)を投与する。乳児型脊髄性筋萎縮症に対しては初回投与後、2週、4週及び9週に投与し、以降4ヵ月の間隔で投与を行い、乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対しては初回投与後、4週及び12週に投与し、以降6ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1~3分かけて髄腔内投与すること。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること。[添付文書の「小児等への投与」の項参照]

【使用上の注意】(抜粋)

6. 小児等への投与
早産児における有効性及び安全性は確立していない(使用経験が少ない)。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

REFERENCE:1. 社内資料(承認時評価資料)

REFERENCES 

1. 社内資料(承認時評価資料)
2. Mercuri E, Finkel R, Montes J, et al. Patterns of disease progression in type 2 and 3 SMA: implications for clinical trials. Neuromuscul Disord . 2016;26(2):123-131.
3. Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, et al. SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized, placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy. PLoS One. 2010;5(8):e12140.