死亡又は永続的換気補助のリスクが、スピンラザ群で、対照群に比べて
47%低下しました(主要評価項目:最終解析時)。 [乳児型(主にⅠ型)SMA]1

死亡又は永続的換気補助までの期間の中央値は、対照群では22.6週であり、スピンラザ群ではイベント数が少なく推定できませんでした1

† 永続的換気補助:ENDEAR(CS3B)試験では、急性可逆性疾患を認めない、気管切開又は1日当たり16時間以上の換気が連続21日間を超えて行われると定義1

対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム(疑似的)処置を行った。

国際共同第Ⅲ相臨床試験 ENDEAR(CS3B)試験:日本及び海外のデータ
死亡又は永続的換気補助までの期間(主要評価項目:最終解析時)1

死亡又は永続的換気補助までの期間

a:
生存かつ永続的換気補助を必要としない患者割合
b:
Cox比例ハザードモデル(スクリーニング時の罹患期間で調整)
c:
罹患期間で層別化
(注)
ENDEAR(CS3B)試験では、一部の国や地域において実薬群・対照群の割り付け例数にやや偏りが認められていること、各国での永続的換気補助の導入に関する考え方は異なることが知られているが「永続的換気補助の導入」の理由を記録していなかったことなど、当該データの解釈には注意が必要であることを承認審査において指摘されている。

死亡のリスクは、スピンラザ群が対照群に比べて63%低下しました。 [乳児型(主にI型)SMA]1

国際共同第Ⅲ相臨床試験 ENDEAR(CS3B)試験:日本及び海外のデータ
生存率(副次評価項目:最終解析時)1

※Cox比例ハザードモデル(スクリーニング時の罹患期間で調整)
 
注:
本試験における安全性情報については、ページ下部の試験概要を参照ください。

海外第Ⅱ相臨床試験 CS3A試験:海外データ

CS3A試験(海外第Ⅱ相、非盲検試験)1の乳児型(主にI型)SMA患者20例においては、
75%(15/20)の患者が生存し、試験を継続し、あらかじめ計画された中間解析時に2歳を超えていました(副次評価項目:中間解析時)1
65%(13/20)の患者が生存し、永続的換気補助を必要としていませんでした(副次評価項目:中間解析時)1
‡ 永続的換気補助:CS3A試験では、気管切開、又は急性かつ可逆性の疾患の非存在下で1日あたり16時間以上の換気が2週間以上継続して必要と定義1
 注:
本試験における安全性情報については、ページ下部の試験概要を参照ください。
試験概要 

国際共同第Ⅲ相臨床試験 ENDEAR(CS3B)試験1

目的

乳児型(主にⅠ型)脊髄性筋萎縮症(SMA)患者へのスピンラザ反復髄腔内(IT)投与時の有効性、安全性、忍容性、薬物動態を検討する。

対象

乳児型(主にⅠ型)SMA患者121例(日本人被験者3例)

【主な選択基準】

遺伝学的にSMAと診断された患者;SMN2遺伝子を2コピー有する患者;生後6ヵ月齢以前に発症し、スクリーニング時に生後7ヵ月齢以下の患者

【主な除外基準】

スクリーニング時に低酸素血症が認められた患者

試験デザイン

国際共同、第III相、無作為化、二重盲検、シャム処置対照試験

投与方法

対象をスピンラザ群または対照(シャム処置)群※1に2:1に無作為に割り付け、スピンラザ1回12mg相当量(脳脊髄液推定量に基づき、2歳以上の小児に対する12mgに相当するよう乳児の年齢で調節した投与量)の腰椎穿刺によるITボーラス投与(1~3分)、又は対照シャム処置のいずれかを行った。
スピンラザは負荷投与(1、15、29、及び64日目)した後、4ヵ月毎に維持投与を行った(183及び302日目)。最長394日間追跡評価した。


※1 対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム(疑似的)処置を行った。

評価項目

【主要評価項目】
・ 運動マイルストーン(HINE※2のセクション2による)
・ 死亡又は永続的換気補助※3までの期間
※2 Hammersmith Infant Neurological Examination
※3 急性可逆性疾患を認めない、気管切開又は1日当たり16時間以上の換気が連続21日間を超えて行われると定義
【副次評価項目】
・ CHOP INTEND※4、生存率など
※4 Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders

解析計画

2016年6月15日をデータカットオフ日として中間解析を実施した。無作為割り付けされ、スピンラザ投与又はシャム処置を少なくとも1回受けた121例(ITT集団)のうち、183日目の来院で評価を受ける機会を有した78例が、中間解析における有効性解析対象集団に含まれた。有効性について、中間解析では、第1の主要評価項目(運動マイルストーンの改善例の割合)のみを評価した(183、302、及び394日目での評価のうち遅い方の欠測でない値に基づく)。中間解析により確認された効果に基づき、試験は早期に終了した。本試験の早期終了に伴う最終解析のための最終来院日にwindowing approachを用い、183日目の来院で評価を受ける機会を有した110例が最終解析の有効性解析対象集団に含まれた(日本人被験者は、スピンラザ群に2例、対照群に1例であった)。

安全性
(最終解析時)

国際共同第Ⅲ相臨床試験[ENDEAR(CS3B)試験]でスピンラザ投与又はシャム処置(対照)を1回以上受けた安全性解析対象集団において、スピンラザ群では80例中9例(11.3%)に、対照群では41例中6例(14.6%)に副作用が認められた。主な副作用は、スピンラザ群で発熱2例(2.5%)、対照群で発熱2例(4.9%)であった。本試験において、重篤な副作用は認められなかった。死亡は、スピンラザ群13例(16.3%)、対照群16例(39.0%)に認められ、その内訳は、スピンラザ群で呼吸不全4例、心肺停止2例、急性呼吸不全、呼吸停止、呼吸窮迫、全身健康状態低下、心肺停止後の低酸素性脳障害、誤嚥後の低酸素性虚血性脳症、不明が各1例、対照群で呼吸不全8例、心肺停止3例、呼吸窮迫2例、急性呼吸不全、誤嚥、不明が各1例であった。本試験で投与中止に至った有害事象は、すべて死亡によるものであった。

海外第Ⅱ相臨床試験 CS3A試験1

目的

乳児型(主にⅠ型)SMA患者へのスピンラザ反復髄腔内(IT)投与時の有効性、安全性、忍容性、薬物動態を検討する。

対象

乳児型(主にⅠ型)SMA患者20例
【主な選択基準】遺伝学的にSMAと診断された患者;生後6ヵ月齢以前に発症し、スクリーニング時に生後7ヵ月齢以下の患者
【主な除外基準】スクリーニング時に低酸素血症が認められた患者

試験デザイン

第II相、非盲検試験

投与方法

負荷投与(1、15及び85日目)は、6又は12mg相当量(脳脊髄液推定量に基づき、2歳を超える小児に対する6mg又は12mgの用量に相当するよう乳児の年齢で調節した用量)を、維持投与(253、379、505、631、757、883、1009、1135、及び1261日目)は12mg相当量のスピンラザを反復ITボーラス投与(1〜3分)し、最長1352日間追跡評価した。負荷投与6mg相当量は4例、12mg相当量は16例に投与した。

評価項目

【主要評価項目】運動マイルストーン(HINE※1のセクション2による)
【副次評価項目】無イベント生存、CHOP INTEND※2
【その他の有効性評価項目】全生存など
※1 Hammersmith Infant Neurological Examination
※2 Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders

解析計画

2016年1月26日をデータカットオフ日として中間解析を実施した。有効性の主要解析は、安全性解析対象集団(本試験に登録しスピンラザの投与を少なくとも1回受けたすべての患者)で、最終来院時にHINEのセクション2の運動マイルストーンの改善例の割合を集計した。副次有効性解析では、無イベント生存期間、CHOP INTENDスコア、及び尺骨神経、腓骨神経のCMAPの集計を行った。

安全性
(中間解析時)

スピンラザを1回以上投与された安全性解析対象集団20例中20例(100.0%)に有害事象が認められた。治験薬投与に多分関連ありと判定されたものは、12mg群で好中球減少症、嘔吐各1件であった。重篤な有害事象は6→12mg群で4例中3例8件、12mg群で16例中13例(81.3%)69件、合計20例中16例(80.0%)77件に認められた。その主なものは、呼吸窮迫8件、呼吸不全6件、急性呼吸不全9件、肺炎7件であった。死亡は4例に認められ、その内訳は、呼吸不全が2例、偶発的な窒息及びウイルス性下気道感染各1例であった。本試験で投与中止に至った有害事象は、すべて死亡によるものであった。

【効能・効果】

脊髄性筋萎縮症
<効能・効果に関連する使用上の注意>

1.

遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。

2.

SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。

3.

永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【用法・用量】(抜粋)

通常、ヌシネルセンとして、1回につき各投与時の日齢に応じて調節した用量(0~90日齢:9.6mg、91~180日齢:10.3mg、181~365日齢:10.8mg、366~730日齢:11.3mg、731日齢~:12mg)を投与する。乳児型脊髄性筋萎縮症に対しては初回投与後、2週、4週及び9週に投与し、以降4ヵ月の間隔で投与を行い、乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対しては初回投与後、4週及び12週に投与し、以降6ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1~3分かけて髄腔内投与すること。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること。[添付文書の「小児等への投与」の項参照]

【使用上の注意】(抜粋)

6. 小児等への投与
早産児における有効性及び安全性は確立していない(使用経験が少ない)。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

REFERENCE:
1. 社内資料(承認時評価資料)
REFERENCE 

1. 社内資料(承認時評価資料)